線粒體就像細胞里面的發(fā)電廠，負責生產能量(ATP)。
同時，這些發(fā)電廠也需要細胞的“質檢系統(tǒng)”：線粒體質量控制(MQC),，對其進行“體檢、維修和報廢處理”(如自噬/融合/分裂等),，確保受損或老化的線粒體被清除,，健康的線粒體功能正常。
但隨著年齡增長,，這套MQC系統(tǒng)會逐漸失靈(如自噬能力減弱,、線粒體DNA受損等)，導致能量(ATP)生產減少,、線粒體無法更新?lián)Q代,，觸發(fā)細胞衰老相關機制，讓細胞提前進入“耗竭模式”[1],，身體出現(xiàn)衰老,、疾病等健康問題。
如何守護線粒體健康,、延緩衰老進程,？一項科學研究帶來了新的答案。
近期,，美國密歇根大學糖尿病研究中心的Scott A. Soleimanpour團隊在權威期刊《Science》上發(fā)表了題為“Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues”的最新成果,，該團隊專注研究代謝疾病的分子機制。
研究揭示了線粒體質量控制缺陷通過逆行信號調控代謝組織的相關機制，為代謝性疾病(如肥胖,、糖尿病等)的機制研究以及抗衰老提供了新的視角[2],。
研究團隊通過以下實驗步驟，發(fā)現(xiàn)線粒體“質檢系統(tǒng)”的缺陷會導致代謝組織中的細胞發(fā)育不成熟,，讓成熟細胞退化,，失去其原本的功能，進而影響健康：
1.構建實驗模型：利用基因編輯技術構建了小鼠的細胞線粒體自噬缺陷模型,、肝臟缺陷模型等,；
2.細胞表型驗證：利用先進技術進行線粒體功能檢測、細胞身份鑒定,，驗證細胞變化,；
3.分子機制探索：通過信號通路分析、跨組織驗證發(fā)現(xiàn)延緩衰老等作用的核心機制,；
4.干預效果驗證：通過ISRIB給藥驗證機制,、雷帕霉素處理模型小鼠，觀察β細胞質量恢復情況,，驗證藥物干預的調控效果,。
?在代謝性異常情況(如糖尿病、肥胖)中,，線粒體“質檢故障”會觸發(fā)細胞應急警報ISR,，引發(fā)細胞代謝紊亂及加速衰老相關癥狀，并存在于多種代謝相關組織細胞(肝臟和棕色脂肪)中,；
?好消息是：線粒體“質檢故障”引起的細胞退化可以被特定干預手段逆轉,，這項發(fā)現(xiàn)為改善代謝異常提供了新的見解。
具體的研究細節(jié)可看下文：
1.代謝疾病與MQC功能衰退有關
研究發(fā)現(xiàn),，2型糖尿病患者胰島的線粒體DNA含量和RNA表達水平顯著降低,，且胰島β細胞線粒體的自噬能力減弱，這意味著患者線粒體的“質檢系統(tǒng)”存在著缺陷,。
同時,，研究人員利用基因技術敲除小鼠胰島β細胞中的Clec16a(調控線粒體自噬)或Tfam(調控線粒體DNA)基因，也就是人為地破壞小鼠的線粒體“質檢系統(tǒng)”后,，經高脂喂養(yǎng),，也觀察到類似的表現(xiàn)，說明糖尿病等代謝疾病的發(fā)生與MQC系統(tǒng)的功能衰退存在關聯(lián),。
2.MQC缺陷影響β細胞分化程度和身份
在MQC缺陷小鼠中,，研究人員觀察到未成熟基因表達上調、成熟基因表達下調,，且β細胞去分化標志物表達增加,，說明小鼠線粒體“質檢系統(tǒng)”的缺陷會導致胰島β細胞去分化。
同時,，經過高脂飲食喂養(yǎng),，小鼠胰島素分泌減少，表明線粒體“質檢系統(tǒng)”的缺陷使得細胞功能的發(fā)揮受到影響,。
3.MQC缺陷激活線粒體綜合應激反應
進一步研究發(fā)現(xiàn),，在三種不同的線粒體缺陷模型中，受影響的基因與胰島β細胞成熟度和ISR通路相關,。綜合應激反應(ISR)是一種調控機制,，幫助細胞、組織和機體適應多變的環(huán)境,，其失調會導致多種疾病,。
在MQC缺陷小鼠中，觀察到ISR轉錄靶標(如Trib3,、Ddit3,、Atf3等)的表達上調，以及EIF2α磷酸化和ATF4蛋白水平的增加,，表明小鼠線粒體“質檢系統(tǒng)”的缺陷會激活ISR,。
4.MQC缺陷導致染色質重塑
通過ATAC-seq技術檢測發(fā)現(xiàn)，在MQC缺陷小鼠的胰島β細胞中,，觀察到多個位點的染色質可及性發(fā)生變化,，ISR轉錄因子的結合位點富集，而β細胞成熟和身份相關的轉錄因子的結合位點減少,，進一步驗證了“質檢系統(tǒng)”缺陷與ISR的關聯(lián)性,。
5.MQC缺陷在其他代謝組織中的影響
同時，在其他代謝組織(肝臟和棕色脂肪)中,，研究團隊也發(fā)現(xiàn)有類似的情況發(fā)生：
?肝細胞：在肝臟特異性敲除MQC相關基因的小鼠中,，觀察到線粒體呼吸鏈復合物活性下降、肝臟功能障礙和肝細胞去分化,。
?棕色細胞：在棕色脂肪細胞特異性敲除MQC相關基因的小鼠中,，觀察到棕色脂肪細胞成熟標志物表達下調和ISR激活。
6.抑制逆行信號通路恢復β細胞質量和成熟度
在高脂飲食喂養(yǎng)的MQC缺陷小鼠中,，研究人員嘗試通過綜合應激反應抑制劑ISRIB抑制ISR,，發(fā)現(xiàn)可恢復β細胞質量和成熟度，表現(xiàn)為β細胞質量增加,、去分化標志物表達下降和成熟標志物表達上調,，表明線粒體逆行信號在調控細胞分化與身份中起到核心作用。
1.研究成果
綜上所述,，研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的線粒體“質檢系統(tǒng)”出現(xiàn)了問題,，并設計了三種小鼠模型，發(fā)現(xiàn)線粒體“質檢系統(tǒng)”的缺陷會通過ISR信號導致胰島β細胞的功能缺陷，引發(fā)代謝紊亂,。
這種現(xiàn)象可以通過干預措施,，抑制ISR信號，恢復胰島β細胞的正常功能,，從而改善代謝異常,。
2.日常護“粒” [3,4]
在日常生活中,，我們可以通過優(yōu)化飲食結構,、保持健康運動、調整生活習慣等方式,，保護和增強線粒體功能來延緩衰老：
(1)飲食優(yōu)化
?控制精制碳水攝入,，如精米白面、甜食,；
?增加富含抗氧化劑的食物攝入,，如紅石榴、越橘,、刺梨,、針葉櫻桃、藍莓等,，降低線粒體氧化壓力,；
?補充改善線粒體功能的膳食補充劑，如PQQ等,。
(2)保持運動
慢跑,、游泳等有氧運動和力量訓練可促進線粒體新生，增強能量代謝效率,。
(3)調整生活習慣
保證每日充足睡眠,，有助于線粒體修復；緩解壓力,、戒煙限酒,、減少反式脂肪酸攝入，避免加速線粒體損傷,。
通過結合最新的科研成果,、維持健康的生活習慣，我們能更全面地保護線粒體健康,，讓身體里的“能量工廠”高效運轉,，從而延緩衰老。
參考文獻：
[1] Guo Y, Guan T, Shafiq K, et al. Mitochondrial dysfunction in aging[J]. Ageing research reviews, 2023, 88: 101955.
[2] Walker E M, Pearson G L, Lawlor N, et al. Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues[J]. Science, 2025: eadf2034.
[3]劉征兆.線粒體自噬與衰老[J].廣東醫(yī)科大學學報, 2024, 42(02): 121-127.
[4]陳麗妹,張遠祥,林志義.線粒體自噬在運動改善2型糖尿病肌少癥中的作用與機制[J].武漢體育學院學報, 2025, 59(02): 95-102.
